继被诺(nuo)华“退(tui)货”后，百济神州自己也放弃了(le)TIGIT抑制剂(ji)欧司珀利单抗。据百济神州有限企业（简称：百济神州）官网最新消息显(xian)示，终止(zhi)抗TIGIT抗体(ti)欧司珀利单抗（BGB-A1217）作为肺癌潜在(zai)治疗方法的临床开发项目。截至2024年上半(ban)年，百济神州在(zai)欧司珀利单抗项目中(zhong)累计投入(ru)为20.9亿元。
因(yin)可通过抑制相关信号传导促进T细胞增殖和(he)攻击肿瘤细胞的能力，TIGIT单抗一度被视为下一代癌症免疫(yi)治疗的靶点。不过，从目前的进展来(lai)看，折戟的不止(zhi)百济神州一家，包括罗氏、百时美施贵宝(bao)、默沙东等在(zai)内的多家医药巨头都终止(zhi)了(le)TIGIT抗体(ti)的研发。
试(shi)验(yan)或难以达到总生存期主要终点
百济神州最终还是选择(ze)了(le)“放弃”。这(zhe)一建议来(lai)自于独(du)立数据监查委员会，百济神州表示，依据预先计划(hua)的无效性(xing)分析结果，独(du)立数据监查委员会建议终止(zhi)正在(zai)进行(xing)的三期AdvanTIG-302试(shi)验(yan)（NCT04746924）。试(shi)验(yan)的总体(ti)有效性(xing)和(he)安(an)全性(xing)数据评估表明，该研究或难以达到总生存期主要终点。但同时，未发现新的安(an)全信号。“经慎重考虑(lu)，企业决定终止(zhi)该试(shi)验(yan)。”
值得注意(yi)的是，该试(shi)验(yan)已经进入(ru)三期阶段，截至2024年上半(ban)年，百济神州在(zai)欧司珀利单抗项目中(zhong)已累计投入(ru)20.9亿元。百济神州实体(ti)肿瘤首席医学(xue)官Mark Lanasa医学(xue)博士表示，“我(wo)们通过对临床项目的评估，将资源集中(zhong)在(zai)最具前景的、具有临床差(cha)异化(hua)的候选药物(wu)上，同时慎重考虑(lu)降低其他候选药物(wu)优先级。”百济神州同时表示，前述(shu)研究的结果将在(zai)稍后公布，以帮助推(tui)进科学(xue)研究并加深对抗TIGIT活性(xing)的理解。
在(zai)百济神州终止(zhi)临床试(shi)验(yan)之前，欧司珀利单抗曾被诺(nuo)华“退(tui)货”。早在(zai)2021年12月，百济神州与诺(nuo)华签署一份选择(ze)权协议，授予诺(nuo)华一项独(du)家的、基于时间的选择(ze)权，以使诺(nuo)华可以通过行(xing)使该选择(ze)权获得在(zai)若干国家和(he)地区开发、生产(chan)和(he)商业化(hua)百济神州的在(zai)研TIGIT抑制剂(ji)欧司珀利单抗（ociperlimab）的独(du)家许(xu)可。诺(nuo)华还支付了(le)3亿美金现金首付款。但到了(le)2024年7月，百济神州就欧司珀利单抗与诺(nuo)华签署终止(zhi)协议，诺(nuo)华不再享有选择(ze)权，百济神州重新获得了(le)开发、生产(chan)和(he)商业化(hua)欧司珀利单抗的全部全球权利。彼时，百济神州称双(shuang)方终止(zhi)协议主要基于战(zhan)略和(he)财务考量，终止(zhi)协议不会影响企业前期已从诺(nuo)华收(shou)到的3亿美金现金首付款，并同时表示将继续推(tui)进欧司珀利单抗与抗PD-1抗体(ti)替雷利珠单抗联合用(yong)于治疗PD-L1高表达且无致(zhi)敏EGFR突变或ALK易位的一线局部晚期、不可切除或转移性(xing)非(fei)小细胞肺癌（NSCLC）患者的三期AdvanTIG-302试(shi)验(yan)的患者入(ru)组。
在(zai)签署终止(zhi)协议的同时，百济神州同时明确(que)，由于治疗方式(shi)发生变化(hua)，停止(zhi)一项比较欧司珀利单抗联合替雷利珠单抗与度伐利尤单抗在(zai)治疗同步放化(hua)疗（cCRT）后Ⅲ期不可切除NSCLC患者的三期AdvanTIG301试(shi)验(yan)。
另据百济神州财报，截至2023年底，百济神州与欧司珀利单抗选择(ze)权、合作和(he)许(xu)可协议相关的确(que)认合作收(shou)入(ru)为1.92亿美金（约(yue)合人民币(bi)14.10亿元），到2024年底，这(zhe)一数字为1826万(wan)美金（约(yue)合人民币(bi)1.34亿元）。
多家企业折戟
TIGIT是肿瘤治疗药物(wu)研发中(zhong)的热门靶点。研究显(xian)示，肿瘤会利用(yong)抑制性(xing)TIGIT途径来(lai)“躲避”免疫(yi)系统的攻击，因(yin)此TIGIT单抗可通过抑制相关信号传导，促进T细胞增殖和(he)攻击肿瘤细胞的能力，与PD-1阻断剂(ji)有很好的协同作用(yong)。TIGIT抑制剂(ji)也因(yin)此被视为继PD-1、PD-L1之后的下一代肿瘤免疫(yi)疗法。
正是因(yin)为这(zhe)一潜力，TIGIT吸引了(le)包括罗氏、百时美施贵宝(bao)、默沙东及贝达药业等在(zai)内的多家医药企业布局。其中(zhong)，罗氏最早开始，在(zai)发现该靶点后，便开展了(le)数十项相关临床试(shi)验(yan)。2021年，罗氏TIGIT单抗tiragolumab还曾被美国食药监局授予突破性(xing)药物(wu)资格，不过后续进展并不顺利，因(yin)未达到预期效果，罗氏在(zai)2024年宣布终止(zhi)部分TIGIT抗体(ti)相关临床试(shi)验(yan)，仅(jin)保留了(le)肝癌适应症的相关研究。
进展不顺的不止(zhi)罗氏一家。因(yin)安(an)全性(xing)问题，百时美施贵宝(bao)终止(zhi)了(le)一项已处于临床二期的研究；2024年12月，默沙东也宣布正式(shi)终止(zhi)TIGIT单抗Vibostolimab的临床开发项目；本土企业君实生物(wu)在(zai)2024年1月发布公告，收(shou)到Coherus关于终止(zhi)重组人源化(hua)TIGIT单克(ke)隆(long)抗体(ti)（项目代号为JS006）许(xu)可合作的通知函。许(xu)可终止(zhi)生效后，Coherus不再享有JS006的许(xu)可权利，君实生物(wu)重新获得开发、生产(chan)和(he)商业化(hua)JS006的全部全球权利。
虽然失败的案例不在(zai)少数，不过依然有企业还在(zai)坚持，包括阿斯利康、葛(ge)兰素史克(ke)、吉利德等外资医药企业及泽璟制药等本土企业。其中(zhong)，葛(ge)兰素史克(ke)与iTeos Therapeutics企业合作开发的抗TIGIT单抗药物(wu)belrestotug处于三期临床研究中(zhong)。阿斯利康的TIGIT和(he)PD-1的双(shuang)抗药物(wu)Rilvegostomig也正在(zai)进行(xing)针对非(fei)小细胞肺癌、胆道(dao)癌等多项适应症的临床研究。泽璟制药在(zai)研产(chan)品ZG005拥有双(shuang)靶向阻断PD-1和(he)TIGIT的作用(yong)，也是全球率先进入(ru)临床研究的双(shuang)靶点特异性(xing)抗体(ti)药物(wu)之一，已完(wan)成Ⅰ期剂(ji)量爬(pa)坡研究和(he)部分难治肿瘤的扩展研究，临床结果显(xian)示ZG005具备良(liang)好的安(an)全性(xing)和(he)抗肿瘤活性(xing)。
新京报记者 张秀兰
校对 穆祥(xiang)桐