作为中国创新药领域的先(xian)锋，恒瑞医(yi)药近(jin)年来在国际市场的拓展步伐备(bei)受瞩目。其自主研发的“双艾”产品——卡瑞利珠单抗（PD-1抑制剂）联合阿帕(pa)替尼（VEGFR抑制剂）——旨在为不(bu)可(ke)切除或转移性肝(gan)细胞(bao)癌（HCC）患者提供一线治疗方案。
然而，该产品在美国市场的上市之路却一波三折。继2024年5月(yue)首次收到美国食品药品监督管理局（FDA）的完整回(hui)复函（CRL）后，恒瑞医(yi)药在今年再(zai)次收到CRL，今天恒瑞合作伙伴HLB在韩国交易所公告(gao)该产品被FDA再(zai)次拒绝(jue)审批。
这引发市场对恒瑞双艾产品在美国上市前景的广(guang)泛关注，两(liang)次被拒无(wu)疑为这款备(bei)受瞩目的国产创新疗法在美国的上市之路蒙上了一层阴影。
“双艾”美国上市进程(cheng)：两(liang)次CRL的曲折之路
“双艾”组合，即卡瑞利珠单抗联合阿帕(pa)替尼，是恒瑞医(yi)药针对晚期肝(gan)癌研发的创新疗法。该产品通过PD-1抑制剂增强免疫反应，同时利用VEGFR抑制剂阻断肿瘤血管生成，展现出协(xie)同抗癌效果。
基于国际多中心(xin)III期临床研究（CARES-310研究）的优异数据(ju)，“双艾”已在2023年获中国国家药监局（NMPA）批准，成为国内首个获批用于不(bu)可(ke)切除或转移性肝(gan)癌一线治疗的PD-1联合疗法。
恒瑞医(yi)药“双艾”产品进军美国市场的征(zheng)程(cheng)始于2023年，至今经历(li)了多次波折。
- 2023年8月(yue)：首次提交BLA
- 恒瑞医(yi)药向FDA提交生物制品许可(ke)申请（BLA），正式启动“双艾”在美国的审批流程(cheng)，目标(biao)为不(bu)可(ke)切除或转移性肝(gan)癌一线治疗。
- 2024年5月(yue)：首次CRL
- FDA发出首封CRL，指出现场检查(cha)中发现生产场地存在缺陷，同时因部分(fen)国家旅行限制，无(wu)法完成生物学研究监测计划（BIMO）临床检查(cha)，导致审批受阻。
- 恒瑞迅速整改，并在2024年10月(yue)重新提交BLA申请，显示出积极应对态度。
- 2025年：再(zai)次收到CRL
- 2025年，FDA第二次发出CRL，要求进一步提交生产场地检查(cha)的答复，但未明确具体缺陷。据(ju)恒瑞公告(gao)，2025年1月(yue)FDA再(zai)次检查(cha)生产场地，确认(ren)2024年CRL中指出的问题已整改完成，仅提出3项新改进建议。企业已及时回(hui)复，并与(yu)FDA保持密切沟通，计划在确认(ren)具体原因后重新提交申请。
- 恒瑞医(yi)药向FDA提交生物制品许可(ke)申请（BLA），正式启动“双艾”在美国的审批流程(cheng)，目标(biao)为不(bu)可(ke)切除或转移性肝(gan)癌一线治疗。
- FDA发出首封CRL，指出现场检查(cha)中发现生产场地存在缺陷，同时因部分(fen)国家旅行限制，无(wu)法完成生物学研究监测计划（BIMO）临床检查(cha)，导致审批受阻。
- 恒瑞迅速整改，并在2024年10月(yue)重新提交BLA申请，显示出积极应对态度。
- 2025年，FDA第二次发出CRL，要求进一步提交生产场地检查(cha)的答复，但未明确具体缺陷。据(ju)恒瑞公告(gao)，2025年1月(yue)FDA再(zai)次检查(cha)生产场地，确认(ren)2024年CRL中指出的问题已整改完成，仅提出3项新改进建议。企业已及时回(hui)复，并与(yu)FDA保持密切沟通，计划在确认(ren)具体原因后重新提交申请。
两(liang)次CRL表明，尽管恒瑞在合规性改进上取得进展，但FDA对其生产和数据(ju)验证的高(gao)标(biao)准要求仍未完全满足。
FDA反馈的核心(xin)问题剖析
FDA的两(liang)次CRL揭示了“双艾”上市面临的多重挑战，
- 生产场地合规性
- FDA对药品生产场地的要求极为严格，涵盖工艺流程(cheng)、质量控(kong)制、设(she)备(bei)维护等多个维度。2024年首次CRL明确指出生产缺陷，尽管恒瑞整改后通过2025年检查(cha)，但FDA仍提出新改进要求，表明其对细节的关注度极高(gao)。
- 可(ke)能的不(bu)足包括生产一致性验证或记(ji)录完整性，需进一步优化以达标(biao)。
- BIMO临床检查(cha)受阻
- BIMO检查(cha)旨在验证临床试验数据(ju)的真实性和可(ke)靠(kao)性。由于疫情引发的旅行限制，FDA未能完成全部现场核查(cha)，成为2024年CRL的瓶颈之一。
- 随着全球旅行逐步恢复，此问题已非主要障碍，但仍需确保所有(you)数据(ju)经得起审查(cha)。
- 沟通与(yu)透明度
- 2025年CRL未明确具体原因，显示FDA与(yu)恒瑞在问题界定(ding)上可(ke)能存在沟通偏差。恒瑞需更精准地理解FDA预期，以加速审批进程(cheng)。
- FDA对药品生产场地的要求极为严格，涵盖工艺流程(cheng)、质量控(kong)制、设(she)备(bei)维护等多个维度。2024年首次CRL明确指出生产缺陷，尽管恒瑞整改后通过2025年检查(cha)，但FDA仍提出新改进要求，表明其对细节的关注度极高(gao)。
- 可(ke)能的不(bu)足包括生产一致性验证或记(ji)录完整性，需进一步优化以达标(biao)。
- BIMO检查(cha)旨在验证临床试验数据(ju)的真实性和可(ke)靠(kao)性。由于疫情引发的旅行限制，FDA未能完成全部现场核查(cha)，成为2024年CRL的瓶颈之一。
- 随着全球旅行逐步恢复，此问题已非主要障碍，但仍需确保所有(you)数据(ju)经得起审查(cha)。
- 2025年CRL未明确具体原因，显示FDA与(yu)恒瑞在问题界定(ding)上可(ke)能存在沟通偏差。恒瑞需更精准地理解FDA预期，以加速审批进程(cheng)。
- 强化与(yu)FDA协(xie)作
- 恒瑞表示将持续与(yu)FDA沟通，尽快明确CRL的具体要求并提交改进方案。企业对新提出的3项建议已积极回(hui)应，展现出高(gao)效执(zhi)行力(li)。
- 提升生产标(biao)准
- 通过反复整改，恒瑞正逐步完善生产体系。这不(bu)仅为“双艾”铺路，也为其后续产品国际化打下基础。
- 恒瑞表示将持续与(yu)FDA沟通，尽快明确CRL的具体要求并提交改进方案。企业对新提出的3项建议已积极回(hui)应，展现出高(gao)效执(zhi)行力(li)。
- 通过反复整改，恒瑞正逐步完善生产体系。这不(bu)仅为“双艾”铺路，也为其后续产品国际化打下基础。
“双艾”产品在美国的上市之路虽充满挑战，但机(ji)遇同样显著(zhu)。面对再(zai)次收到的CRL，恒瑞对华(hua)尔街见闻表达了积极的态度，表示将“在确认(ren)具体原因后尽快采取措(cuo)施并重新提交申请，以期能够(gou)获得批准”。同时，CARES-310研究的卓越数据(ju)为产品提供了坚实的科学背书，产品从数据(ju)上获得审批的可(ke)能性仍大。但恒瑞当下需聚焦生产优化和FDA沟通，确保下次BLA提交万无(wu)一失。
结语
恒瑞医(yi)药双艾在美国上市再(zai)次受阻，凸显了FDA对药品生产质量和合规性的严格要求。尽管该疗法在临床疗效方面展现出巨大的潜力(li)，但生产环(huan)节的任何疏(shu)漏都可(ke)能成为其通往(wang)美国市场的障碍。
对于恒瑞而言，吸(xi)取教训，持续提升生产质量管理水(shui)平，加强与(yu)FDA的沟通，是最终获得批准的关键。
此次事件也为其他有(you)意进军国际市场的中国药企再(zai)次敲响了警(jing)钟：创新药物的研发固然重要，但符合国际标(biao)准的生产质量管理体系同样至关重要。只有(you)在研发和生产两(liang)端都达到国际一流水(shui)平，中国药企才能在全球医(yi)药市场中赢得更大的话语权。