3月27日，由中山大学附属第一医院王骥研究员团(tuan)队牵头，联合复旦大学、辽宁大学科研人员完成的科研成果(guo)——全球首个具备(bei)抗原内质网靶(ba)向功能的新型疫(yi)苗佐剂，在线发表于国际顶尖学术期刊《自(zi)然》（Nature）。该成果(guo)将显著提(ti)升传染病预(yu)防性疫(yi)苗和肿瘤治疗性疫(yi)苗的效果(guo)。
中山大学附属第一医院王骥研究员
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诱导高水平的CD8+T细胞免(mian)疫(yi)反应
将提(ti)升预(yu)防性疫(yi)苗、治疗性疫(yi)苗效果(guo)
要想搞明白这一新型疫(yi)苗佐剂的作用机制，还是要先从免(mian)疫(yi)反应说起。
免(mian)疫(yi)系统有两(liang)个关键的免(mian)疫(yi)反应，体液免(mian)疫(yi)和细胞免(mian)疫(yi)。体液免(mian)疫(yi)通过体液中的抗体来发挥作用。大家接种的新冠病毒疫(yi)苗、流感疫(yi)苗，都是通过促进人体产生抗体，达到免(mian)疫(yi)功能。然而，抗体具有特异性的特点，一旦病原体发生突(tu)变，抗体就无(wu)法发挥作用了。
与体液免(mian)疫(yi)不同，细胞免(mian)疫(yi)的反应通常更为持久，它可以记住(zhu)曾经遇到过的病原体，并在再(zai)次(ci)感染时迅速(su)作出反应。细胞免(mian)疫(yi)主要依赖T淋巴细胞（主要分为CD4+T细胞和CD8+T细胞，其中CD4+T细胞起到辅助CD8+T细胞的作用）。CD8+T细胞（表达CD8分子的T淋巴细胞）是一种清除感染细胞和肿瘤的关键效应细胞。此外，高水平的CD8+T细胞免(mian)疫(yi)反应还可显著增强疫(yi)苗对高变异病毒的防护效果(guo)。
也就是说，诱导高水平的CD8+T细胞免(mian)疫(yi)反应，可以对预(yu)防性疫(yi)苗（如流感疫(yi)苗、新冠病毒疫(yi)苗）和治疗性疫(yi)苗（如肿瘤疫(yi)苗、慢性病毒感染疫(yi)苗）的效果(guo)均产生重大影响。
知多点：何为疫(yi)苗佐剂？
疫(yi)苗的有效性不仅依赖于其抗原成分的设计，更与疫(yi)苗中的佐剂密切相关。它是疫(yi)苗的一种添加剂，通过优化免(mian)疫(yi)激活路径，能够显著提(ti)升机体对疫(yi)苗抗原的应答(da)质量，所以佐剂也被称为免(mian)疫(yi)增强剂。
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要将胞内抗原导航到内质网上，
还缺少一个靶(ba)向分子
然而，如何诱导高水平的CD8+T细胞免(mian)疫(yi)反应一直是困扰疫(yi)苗领域(yu)的科学难题。
这是因为，疫(yi)苗中的蛋白、多肽类抗原需(xu)要进入抗原递呈细胞的细胞质到达内质网，随(sui)后被MHC-I分子递呈给CD8+T细胞。这全程共有三个关键性节点：1.到达抗原递呈细胞的细胞质；2.激活抗原递呈细胞；3.到达抗原递呈细胞的内质网。
既(ji)往研究主要聚焦于设计新佐剂激活抗原递呈细胞，或者设计递送系统将抗原投递到细胞质中，也就是前两(liang)个关键节点。王骥研究员团(tuan)队在长期探索过程中意识到，完成这两(liang)个过程还远远不够，如何将进入抗原递呈细胞细胞质的抗原导航到内质网上从而完成“最后一公里”递送，可能是关键。
但是，整个领域(yu)却长期缺乏一种可以完成这“最后一公里”递送的高亲和力内质网靶(ba)向分子。
针对这一问题，王骥研究员团(tuan)队分析筛选(xuan)了内质网上的大量潜在靶(ba)点，创(chuang)新性提(ti)出可以针对STING蛋白设计靶(ba)向分子。
知多点：什么是STING蛋白？
STING蛋白存(cun)在于内质网中，在病毒、细菌及寄生虫感染触发的天(tian)然免(mian)疫(yi)反应、机体的肿瘤免(mian)疫(yi)过程以及细胞自(zi)噬过程中发挥重要的枢纽(niu)作用。
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SABER增强CD8+T细胞免(mian)疫(yi)反应诱导能力
优于对照佐剂5倍以上
对此，团(tuan)队合成筛选(xuan)了数十种小分子，最终找到一类既(ji)可以激活STING又(you)可以将抗原导航到内质网的小分子——SABER。团(tuan)队进而设计了与之匹配的递送系统，最终完成对CD8+T细胞诱导三个关键节点的“三连击”。
实验数据显示，SABER增强CD8+T细胞免(mian)疫(yi)反应诱导的能力优于对照佐剂（Poly I:C、ODN1018、ISCOMs）5倍以上，在多种肿瘤和传染病疫(yi)苗动物(wu)模型中均展现了优异的预(yu)防和治疗效果(guo)。
其在肿瘤新抗原疫(yi)苗中的效果(guo)显著强于临床研究中普遍采用的Poly I:C佐剂，可有效治疗对免(mian)疫(yi)检查点抑制剂抵抗的肿瘤。
而基于SABER技术的新冠病毒多肽疫(yi)苗可将变异毒株的病毒载(zai)量降低(di)100倍。
此外，SABER不但能够提(ti)升细胞免(mian)疫(yi)，还拥有与现有主要佐剂相当甚至(zhi)更高的增强体液免(mian)疫(yi)反应的能力，可以有效增强交叉保护中和抗体的诱导。
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未(wei)来可能首先会(hui)应用到癌症治疗性疫(yi)苗
该研究不仅为突(tu)破CD8+T细胞免(mian)疫(yi)诱导这一长期性的科学难题提(ti)供了创(chuang)新解决方(fang)案(an)，更为下一代预(yu)防性和治疗性疫(yi)苗研发提(ti)供了关键的共性底(di)座技术。王骥展望了该技术的应用前景(jing)，可能首先会(hui)用于肝癌、前列腺癌等癌症的治疗性疫(yi)苗，然后是慢性病毒感染治疗性疫(yi)苗，最后是预(yu)防性疫(yi)苗。
知多点：与免(mian)疫(yi)治疗（如PD-1单抗）相比，若成功将新型疫(yi)苗佐剂用于癌症治疗性疫(yi)苗，后者将凸(tu)显哪些优势？
PD-1单抗（如帕博利珠(zhu)单抗、纳武利尤(you)单抗）通过靶(ba)向结合CD8+T细胞表面的PD-1，阻(zu)断(duan)其与PD-L1的相互作用。对PD-L1高表达（TPS≥50%）或肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）丰富的患者疗效显著。
然而，免(mian)疫(yi)治疗对70%的肿瘤患者是无(wu)效的。其中一个重要原因是，肿瘤细胞表面的抗原是免(mian)疫(yi)细胞识别的关键。一些肿瘤细胞可能通过降低(di)或丢失(shi)某些抗原的表达，使免(mian)疫(yi)细胞无(wu)法有效识别。在这种情况下，靠肿瘤细胞本身就无(wu)法诱导出免(mian)疫(yi)反应了，需(xu)要人为地把新抗原加入进去。
此外，肿瘤组织中约60%的CD8+T细胞为“旁观者”细胞，它们不识别肿瘤抗原，而是被病毒或无(wu)关抗原激活。这些细胞挤占免(mian)疫(yi)资源，导致真正抗癌的T细胞比例不足。
而添加新型佐剂的肿瘤新抗元疫(yi)苗有望解决这两(liang)大问题。
此外，疫(yi)苗佐剂的安全性也一直是一个热点话题。王骥表示，此次(ci)发现的新型佐剂可以将进入抗原递呈细胞细胞质的抗原精准(zhun)导航到内质网，在减(jian)少用量的同时，还可以避(bi)免(mian)激活那些不需(xu)要被激活的细胞，有望更好地提(ti)升疫(yi)苗安全性。
《自(zi)然》的审稿(gao)人评价该研究：“是一个创(chuang)新概念”“非常有趣(qu)并很有前景(jing)”“具有临床转化可能”。
中山大学附属第一医院精准(zhun)医学研究院王骥研究员为论文最后通讯(xun)编辑，复旦大学基础医学院陆路研究员、辽宁大学生命科学院曾颖(ying)玥副教授为共同通讯(xun)编辑。中山大学附属第一医院王夏峰副研究员、博士生黄章屏、尚丽茹助理(li)研究员、博士后蒋娟，复旦大学博士后邢立晓为本文的共同第一编辑。
采写：南(nan)都记者 王诗琪 通讯(xun)员 彭福祥 梁嘉(jia)韵 章智琦 刘星亮
通讯(xun)员供图