3月27日，由中山(shan)大学附属第一医院王骥研究员团队牵头，联(lian)合复(fu)旦大学、辽宁大学科研人员完成的科研成果——全(quan)球首个具备(bei)抗原内质网靶向功(gong)能的新(xin)型(xing)疫苗(miao)佐(zuo)剂，在线发表于国际顶尖学术期刊《自然》（Nature）。该成果将显著提(ti)升(sheng)传染病(bing)预防性疫苗(miao)和肿瘤治疗性疫苗(miao)的效果。
中山(shan)大学附属第一医院王骥研究员
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诱导高水平的CD8+T细胞免疫反(fan)应
将提(ti)升(sheng)预防性疫苗(miao)、治疗性疫苗(miao)效果
要(yao)想搞(gao)明白这一新(xin)型(xing)疫苗(miao)佐(zuo)剂的作用机制，还是要(yao)先从免疫反(fan)应说起。
免疫系统有两个关键的免疫反(fan)应，体液(ye)免疫和细胞免疫。体液(ye)免疫通过体液(ye)中的抗体来(lai)发挥作用。我(wo)们接种的新(xin)冠病(bing)毒疫苗(miao)、流感疫苗(miao)，都是通过促进人体产生抗体，达到免疫功(gong)能。然而，抗体具有特异性的特点，一旦病(bing)原体发生突变，抗体就(jiu)无法发挥作用了(le)。
与体液(ye)免疫不同，细胞免疫的反(fan)应通常更(geng)为(wei)持久，它(ta)可以记住曾经遇到过的病(bing)原体，并在再次感染时迅速作出(chu)反(fan)应。细胞免疫主要(yao)依赖T淋(lin)巴细胞（主要(yao)分为(wei)CD4+T细胞和CD8+T细胞，其中CD4+T细胞起到辅助CD8+T细胞的作用）。CD8+T细胞（表达CD8分子的T淋(lin)巴细胞）是一种清除感染细胞和肿瘤的关键效应细胞。此外，高水平的CD8+T细胞免疫反(fan)应还可显著增强疫苗(miao)对高变异病(bing)毒的防护效果。
也就(jiu)是说，诱导高水平的CD8+T细胞免疫反(fan)应，可以对预防性疫苗(miao)（如(ru)流感疫苗(miao)、新(xin)冠病(bing)毒疫苗(miao)）和治疗性疫苗(miao)（如(ru)肿瘤疫苗(miao)、慢性病(bing)毒感染疫苗(miao)）的效果均(jun)产生重大影响。
知多点：何为(wei)疫苗(miao)佐(zuo)剂？
疫苗(miao)的有效性不仅依赖于其抗原成分的设计，更(geng)与疫苗(miao)中的佐(zuo)剂密切相关。它(ta)是疫苗(miao)的一种添加剂，通过优化免疫激(ji)活路径，能够显著提(ti)升(sheng)机体对疫苗(miao)抗原的应答质量，所以佐(zuo)剂也被(bei)称为(wei)免疫增强剂。
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要(yao)将胞内抗原导航(hang)到内质网上，
还缺少一个靶向分子
然而，如(ru)何诱导高水平的CD8+T细胞免疫反(fan)应一直是困扰疫苗(miao)领域的科学难题。
这是因(yin)为(wei)，疫苗(miao)中的蛋(dan)白、多肽类抗原需要(yao)进入抗原递呈(cheng)细胞的细胞质到达内质网，随后被(bei)MHC-I分子递呈(cheng)给(gei)CD8+T细胞。这全(quan)程共有三个关键性节点：1.到达抗原递呈(cheng)细胞的细胞质；2.激(ji)活抗原递呈(cheng)细胞；3.到达抗原递呈(cheng)细胞的内质网。
既(ji)往研究主要(yao)聚(ju)焦于设计新(xin)佐(zuo)剂激(ji)活抗原递呈(cheng)细胞，或者设计递送系统将抗原投递到细胞质中，也就(jiu)是前两个关键节点。王骥研究员团队在长期探索过程中意识到，完成这两个过程还远远不够，如(ru)何将进入抗原递呈(cheng)细胞细胞质的抗原导航(hang)到内质网上从而完成“最后一公里”递送，可能是关键。
但是，整个领域却长期缺乏一种可以完成这“最后一公里”递送的高亲和力内质网靶向分子。
针对这一问题，王骥研究员团队分析筛选了(le)内质网上的大量潜在靶点，创(chuang)新(xin)性提(ti)出(chu)可以针对STING蛋(dan)白设计靶向分子。
知多点：什么是STING蛋(dan)白？
STING蛋(dan)白存在于内质网中，在病(bing)毒、细菌(jun)及(ji)寄生虫感染触(chu)发的天然免疫反(fan)应、机体的肿瘤免疫过程以及(ji)细胞自噬过程中发挥重要(yao)的枢(shu)纽作用。
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SABER增强CD8+T细胞免疫反(fan)应诱导能力
优于对照佐(zuo)剂5倍以上
对此，团队合成筛选了(le)数十种小分子，最终找到一类既(ji)可以激(ji)活STING又可以将抗原导航(hang)到内质网的小分子——SABER。团队进而设计了(le)与之匹配的递送系统，最终完成对CD8+T细胞诱导三个关键节点的“三连击”。
实验数据显示，SABER增强CD8+T细胞免疫反(fan)应诱导的能力优于对照佐(zuo)剂（Poly I:C、ODN1018、ISCOMs）5倍以上，在多种肿瘤和传染病(bing)疫苗(miao)动物模型(xing)中均(jun)展现了(le)优异的预防和治疗效果。
其在肿瘤新(xin)抗原疫苗(miao)中的效果显著强于临床研究中普遍采用的Poly I:C佐(zuo)剂，可有效治疗对免疫检查点抑制剂抵抗的肿瘤。
而基于SABER技术的新(xin)冠病(bing)毒多肽疫苗(miao)可将变异毒株的病(bing)毒载(zai)量降低(di)100倍。
此外，SABER不但能够提(ti)升(sheng)细胞免疫，还拥有与现有主要(yao)佐(zuo)剂相当甚(shen)至更(geng)高的增强体液(ye)免疫反(fan)应的能力，可以有效增强交叉保护中和抗体的诱导。
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未来(lai)可能首先会应用到癌症治疗性疫苗(miao)
该研究不仅为(wei)突破CD8+T细胞免疫诱导这一长期性的科学难题提(ti)供了(le)创(chuang)新(xin)解(jie)决方案，更(geng)为(wei)下(xia)一代预防性和治疗性疫苗(miao)研发提(ti)供了(le)关键的共性底座技术。王骥展望(wang)了(le)该技术的应用前景，可能首先会用于肝癌、前列腺癌等癌症的治疗性疫苗(miao)，然后是慢性病(bing)毒感染治疗性疫苗(miao)，最后是预防性疫苗(miao)。
知多点：与免疫治疗（如(ru)PD-1单抗）相比，若(ruo)成功(gong)将新(xin)型(xing)疫苗(miao)佐(zuo)剂用于癌症治疗性疫苗(miao)，后者将凸显哪些优势？
PD-1单抗（如(ru)帕博利珠单抗、纳武利尤(you)单抗）通过靶向结合CD8+T细胞表面的PD-1，阻断其与PD-L1的相互作用。对PD-L1高表达（TPS≥50%）或肿瘤浸润淋(lin)巴细胞（TIL）丰富的患者疗效显著。
然而，免疫治疗对70%的肿瘤患者是无效的。其中一个重要(yao)原因(yin)是，肿瘤细胞表面的抗原是免疫细胞识别的关键。一些肿瘤细胞可能通过降低(di)或丢失某些抗原的表达，使免疫细胞无法有效识别。在这种情况(kuang)下(xia)，靠肿瘤细胞本身(shen)就(jiu)无法诱导出(chu)免疫反(fan)应了(le)，需要(yao)人为(wei)地(di)把新(xin)抗原加入进去。
此外，肿瘤组(zu)织(zhi)中约60%的CD8+T细胞为(wei)“旁观者”细胞，它(ta)们不识别肿瘤抗原，而是被(bei)病(bing)毒或无关抗原激(ji)活。这些细胞挤(ji)占免疫资源，导致真(zhen)正抗癌的T细胞比例不足。
而添加新(xin)型(xing)佐(zuo)剂的肿瘤新(xin)抗元疫苗(miao)有望(wang)解(jie)决这两大问题。
此外，疫苗(miao)佐(zuo)剂的安全(quan)性也一直是一个热点话题。王骥表示，此次发现的新(xin)型(xing)佐(zuo)剂可以将进入抗原递呈(cheng)细胞细胞质的抗原精准导航(hang)到内质网，在减少用量的同时，还可以避免激(ji)活那些不需要(yao)被(bei)激(ji)活的细胞，有望(wang)更(geng)好地(di)提(ti)升(sheng)疫苗(miao)安全(quan)性。
《自然》的审稿人评价(jia)该研究：“是一个创(chuang)新(xin)概念(nian)”“非常有趣并很有前景”“具有临床转化可能”。
中山(shan)大学附属第一医院精准医学研究院王骥研究员为(wei)论文最后通讯编辑，复(fu)旦大学基础医学院陆路研究员、辽宁大学生命科学院曾颖(ying)玥副教授为(wei)共同通讯编辑。中山(shan)大学附属第一医院王夏峰副研究员、博士生黄章屏、尚丽茹助理研究员、博士后蒋娟，复(fu)旦大学博士后邢立晓为(wei)本文的共同第一编辑。
采写：南都记者 王诗琪 通讯员 彭福祥 梁嘉韵 章智琦 刘星亮
通讯员供图