2025年3月31日，首(shou)都医科大学宣武医院魏翠(cui)柏教授团队的最新研究(jiu)结(jie)果“Structural and metabolic topological alterations associated with butylphthalide treatment in mild cognitive impairment: Data from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial”在国际学术(shu)期刊《Psychiatry and Clinical Neurosciences》(IF=5.0，JCR Q1)杂志上发表。研究(jiu)结(jie)果表明：丁苯酞(tai)可以显著提高阿尔茨(ci)海(hai)默病(AD)源性轻度认知功能(neng)障碍(MCI)患者脑结(jie)构网络的全局效率，表明丁苯酞(tai)能(neng)够恢复AD源性MCI患者脑结(jie)构网络中的异常组(zu)织。研究(jiu)同样验证了基于神经成像技术(shu)和机器学习联用(yong)建立的基线期结(jie)构与代谢网络指标预测丁苯酞(tai)疗效的模型(xing)，其准确性高达88.93%，表明基线期多模态脑网络可作为丁苯酞(tai)治疗MCI疗效的预测指标。
研究(jiu)背景
阿尔茨(ci)海(hai)默病(AD)是老年人常见的神经退行性疾病，是痴呆的主要原因。轻度认知障碍(MCI)是正常衰老和痴呆之(zhi)间的过(guo)渡阶段，与痴呆的高风险相关且(qie)部分可逆。因此，早期有效地治疗AD引(yin)起的MCI可能(neng)是阻止AD发展的关键(jian)。在最新的研究(jiu)中AD被认为是一种“失连接综合征”，可通过(guo)一系列神经成像技术(shu)进行识别，比如氟脱氧葡萄糖正电子发射(she)断层扫(sao)描(FDG-PET)和磁(ci)共振(zhen)成像(MRI)，这些神经成像技术(shu)提供的脑结(jie)构和代谢网络指标对于评估AD的进展和抗AD药物的有效性和机制提供了新的见解。丁苯酞(tai)是一种创新型(xing)药物，可以靶(ba)向脑损伤的多种病理机制，临床广泛应用(yong)于急性缺血性脑卒中的治疗，多项临床研究(jiu)也显示了丁苯酞(tai)对于血管性认知功能(neng)障碍和血管性痴呆的有效性和安全性。本研究(jiu)旨在通过(guo)联合FDG-PET、MRI和机器学习等技术(shu)手段，评估丁苯酞(tai)治疗AD源性MCI的潜在作用(yong)机制。
研究(jiu)方(fang)法
本研究(jiu)是一项随机、双盲、安慰剂对照(zhao)试验，将符(fu)合纳排标准的270名遗忘型(xing)MCI受试者按1：1随机分配到药物组(zu)和安慰剂组(zu)，分别给予丁苯酞(tai)软(ruan)胶囊(200mg/次，3次/日)和安慰剂。在基线和12个月随访时收集人口统计学数据、神经心理学、脑MRI和FDG-PET，通过(guo)影像学处理构建多模态脑网络，评估药物的潜在作用(yong)机制，并(bing)通过(guo)支撑(chi)向量机等机器学习方(fang)法建立基于基线期多模态脑网络的疗效预测模型(xing)。药物治疗的有效性定(ding)义为阿尔茨(ci)海(hai)默病评估量表认知子量表(ADAS-cog)评分从基线到12个月随访时下(xia)降>2.5。
研究(jiu)结(jie)果
根据接受神经成像检(jian)测的不同，将受试者分为样本1(接受MRI检(jian)测)和样本2(接受PET检(jian)测)，基线特征结(jie)果显示在两个样本中，药物组(zu)和安慰剂组(zu)之(zhi)间无显著性差异(表1)。
表1 不同人群神经影像学数据的基线特征
通过(guo)运用(yong)MRI检(jian)测脑结(jie)构网络，PET检(jian)测脑代谢网络，分析药物组(zu)和安慰剂组(zu)受试者认知和脑网络指标随时间的变化情况。在全局水平上，脑结(jie)构网络中明显存(cun)在治疗×时间对全局效率(Eglob)的显著交互作用(yong)(图1a)，而在脑结(jie)构和代谢网络中没有发现治疗×时间在其他全局脑网络指标中的交互作用(yong)(图1b)。简单效应分析显示，在药物组(zu)中，随访期脑结(jie)构网络全局效率(Eglob)显著提高，而在安慰剂组(zu)中，从基线到随访，脑结(jie)构网络全局效率(Eglob)呈(cheng)下(xia)降趋势(图1)。
图1(a)治疗×时间在脑结(jie)构网络全局指标中的交互作用(yong)(样本1)；(b)治疗×时间在脑代谢网络全局指标中的交互作用(yong)(样本2)
对有效组(zu)和无效组(zu)的脑网络指标的纵(zong)向变化规律进行分析，发现药物效应与时间在脑结(jie)构和脑代谢网络指标上存(cun)在显著的交互作用(yong)。对于全局网络指标，在结(jie)构网络中的全局效率(Eglob)和特征路径长度(Lp)上发现了显著的药效×时间交互作用(yong)(图2a)，而在脑结(jie)构和脑代谢网络的其他全局指标上没有检(jian)测到显著的交互作用(yong)(图2b)。简单效应分析显示，有效组(zu)受试者在随访中脑结(jie)构的全局效率(Eglob)显著提高，脑结(jie)构特征路径长度(Lp)显著缩短，而无效组(zu)中这两个网络指标几乎没有纵(zong)向变化(图2)。
图2 (a)药物效应×时间在脑结(jie)构网络全局指标中的交互作用(yong)。(b)药物效应×时间在脑代谢网络全局指标的交互作用(yong)
通过(guo)比较治疗×时间和药效×时间的交互作用(yong)分析结(jie)果(关于节点网络指标的分析结(jie)果详见文章原文)，发现两个结(jie)果之(zhi)间存(cun)在5个重(zhong)叠(die)的脑结(jie)构网络指标，包括全局效率、左(zuo)侧旁中央小叶度中心性、右侧颞下(xia)回度中心性、左(zuo)侧内侧额(e)上回节点效率，以及左(zuo)侧旁中央小叶节点效率。这些脑结(jie)构网络指标位于三(san)个脑区，位置和形态如图3a所示。此外，对不同认知亚组(zu)之(zhi)间重(zhong)叠(die)指标纵(zong)向变化差异的单因素方(fang)差分析表明，在5个重(zhong)叠(die)指标中，只有左(zuo)侧旁中央小叶度中心性的纵(zong)向变化在五个认知亚组(zu)中显示出(chu)显著差异性(P=0.037)。随着认知改善逐渐减弱至恶化，左(zuo)侧旁中央小叶度中心性显示出(chu)更高的正增长(图3b)。
图3 （a）在重(zhong)叠(die)的大脑区域(yu)中，治疗组(zu)×时间和药物疗效组(zu)×时间对节点指标的交互作用(yong)效应是潜在显著的。（b）不同认知变化组(zu)的重(zhong)叠(die)指标组(zu)间差异的单因素方(fang)差分析
在MRI特征、PET特征和MRI+PET特征训练的三(san)个药物疗效预测模型(xing)中，MRI+PET特征训练的模型(xing)性能(neng)最好(准确率：88.93%，特异性：90.93%，敏感性：85.13%，AUC:0.952[95%置信区间，0.929-0.965]，45次交叉验证的平均ROC曲线见图4a)。由多模态网络特征训练的模型(xing)高频特征(经特征筛选，在45次交叉验证中存(cun)活频率百分比>50%)位于三(san)个大脑区域(yu)：右侧杏仁核、左(zuo)侧楔叶及右侧旁中央小叶(图4b)。
图4 (a)采用(yong)不同特征模态的45次交叉验证的平均接收者操作特征曲线(ROC曲线)。(b)基于45次交叉验证的多模态网络模型(xing)的最优特征子集中高频特征的大脑区域(yu)
研究(jiu)结(jie)论
丁苯酞(tai)可以修复AD源性MCI患者结(jie)构网络的异常组(zu)织，基线多模态网络指标可以作为丁苯酞(tai)治疗效果的预测标志。这些发现加深了大家对丁苯酞(tai)药理机制的理解，并(bing)强调了脑网络特征作为评估药物疗效的预测标志物的潜力，这将有助于AD的个体化治疗。