“石药集团数据(ju)作假，高价卖给老外的药失(shi)败(bai)了，拖累(lei)整个医(yi)药板块。”3月21日，港股生物医(yi)药板块呈现显著(zhu)回(hui)调(diao)趋势。尽管有(you)机构分析人士认(ren)为，当天市场波动(dong)与短期资金获利回(hui)吐有(you)关，但网(wang)络上还是传(chuan)出(chu)诸如“数据(ju)造假”之类的非理性声音。
这中间究竟发生了什么(me)？在海外市场已对中国临床(chuang)数据(ju)有(you)偏见(jian)的时候，此时被指控“创新药出(chu)海数据(ju)造假”绝非小事，不仅当事企业(ye)承受不起后果，而且必将殃及(ji)一大批等着“出(chu)海”的国内创新药企，甚至有(you)可能成为资本(ben)做空国内上市创新药企的机会。为此，南都记者仔细复盘事件经(jing)过(guo)以期揭明(ming)真(zhen)相。
出(chu)海缘起
石药集团自(zi)研首款ADC药物 两年多前被美(mei)国创新药企看中
3月20日，美(mei)国一家做精准肿(zhong)瘤药物的创新药企Elevation Oncology（以下简称“Elevation”）发布公告，宣(xuan)布终止Claudin18.2 ADC新药EO-3021的开发项(xiang)目，将资源(yuan)集中投入到HER3 ADC新药EO-1022的推进中。这一决定不仅导致Elevation当日股价暴跌41%，更是引发市场对中国创新药临床(chuang)数据(ju)可信度的连锁性质疑。
Elevation终止的EO-3021/SYSA1801项(xiang)目（以下统一称“EO-3021”)，引自(zi)石药集团，为该集团自(zi)主研发的首款ADC药物（即“抗体药物偶联物”），为创新（同类首创）的抗Claudin 18.2单克隆抗体药物偶联物。
自(zi)2020年11月获得FDA（美(mei)国食品药品监督管理局）授予针(zhen)对治疗胃癌（包括胃食管交界处癌）的孤儿(er)药（又称为罕见(jian)药）资格认(ren)定后仅半年时间，EO-3021就接二连三传(chuan)出(chu)诸多利好：2021年5月再获美(mei)国FDA授予针(zhen)对治疗胰腺癌适(shi)应症的孤儿(er)药资格认(ren)定；2021年6月公告称，已获国家药品监督管理局批准，可开展临床(chuang)研究。该产品在国内外已提(ti)交多件专(zhuan)利申请……
一年后，EO-3021于(yu)2022年7月迎来高光时刻——通过(guo)授权实现出(chu)海，获得2700万(wan)美(mei)元首付(fu)款及(ji)最高11.48亿美(mei)元里程碑付(fu)款和净销售(shou)额的特许权使(shi)用费。而Elevation则获得EO-3021在大中华区以外的开发权益。
Elevation是波士顿(dun)（纳斯达克股票(piao)代码：ELEV）的一家创新型企业，专(zhuan)注于(yu)发现和开发选择性癌症疗法。在此之前，Elevation由于(yu)靶向药物NRG1的seribantumab数据(ju)表现不佳，企业股价跌去了九成。
Elevation决定将研发重点转移(yi)到EO-3021后，对员工进行了裁撤，CEO也于(yu)2023年年初离职。幸运的是，半年后因为阿斯利康以超11亿美(mei)元的价格从(cong)康诺亚(ya)引入了靶向Claudin18.2的CMG901，市值不足3000万(wan)美(mei)元的Elevation被市场发现价值，股价在3个交易日内大涨100%+。
传(chuan)言复盘
临床(chuang)数据(ju)造假一说因何而起？
2022年
出(chu)海时只有(you)临床(chuang)前的动(dong)物数据(ju) Elevation买下的只是早期分子
Elevation为何会看上石药集团这款ADC药物？据(ju)石药集团当年公告称，临床(chuang)前体外和体内的动(dong)物试验显示，EO-3021能有(you)效通过(guo)抗Claudin18.2抗体靶向肿(zhong)瘤细胞并发生内吞，将小分子毒素带入肿(zhong)瘤细胞而起到抗肿(zhong)瘤作用。
尽管石药集团于(yu)2021年已拿到了国内临床(chuang)试验的批文，但2022年7月与Elevation达成合作协议时，并无国内临床(chuang)Ⅰ期试验数据(ju)。据(ju)石药集团当时发布的授权公告可看到，公告中明(ming)确说明(ming)了“在临床(chuang)前研究中，该产品在体外显示对Claudin18.2表达细胞的特异性生长(chang)抑制(zhi)活性，并在体内对被植入胃癌、胰腺癌或肺癌模型的小鼠(shu)具有(you)很强(qiang)的抗肿(zhong)瘤效果。该产品也已获证明(ming)对啮齿(chi)类动(dong)物及(ji)非人灵长(chang)类动(dong)物的安全性”。
也就是说，EO-3021只有(you)临床(chuang)前的动(dong)物数据(ju)，没有(you)人的临床(chuang)数据(ju)，不存在数据(ju)造假的情(qing)况。而Elevation买下的，只是早期分子而已。
2024年
美(mei)Ⅰ期临床(chuang)数据(ju)难看股价暴跌 市场未曾质疑中国临床(chuang)数据(ju)
事件的发酵源(yuan)于(yu)中美(mei)双方的Ⅰ期临床(chuang)数据(ju)。
石药集团于(yu)2021年9月16日在中国启(qi)动(dong)了一项(xiang)评估EO-3021在CLDN18.2阳性患(huan)者恶性实体瘤的临床(chuang)Ⅰ期试验（SYSA1801-CSP-001），计划入组272例患(huan)者。入组患(huan)者包括胃癌（含胃食管交界处癌）、胰腺癌、NSCLC等。
2023年6月ASCO（美(mei)国临床(chuang)肿(zhong)瘤学会年会会议）期间，公布了SYSA1801-CSP-001试验初步临床(chuang)数据(ju)。在所有(you)可评估药效的21例患(huan)者中，ORR（客观(guan)缓解(jie)率）为38.1%，DCR（疾(ji)病控制(zhi)率）为57.1%。在17例可评估药效的胃癌患(huan)者中，ORR为47.1%，DCR为64.7%。在给药剂量范围(wei)内，也显示出(chu)良好的安全性和耐受性。
同年8月10日，Elevation才在美(mei)国和日本(ben)启(qi)动(dong)了一项(xiang)评估CLDN18.2阳性实体瘤患(huan)者安全性的临床(chuang)Ⅰ期试验（ELVCAP-002-01）。计划入组120例患(huan)者，入组患(huan)者包括胃癌（含胃食管交界处癌）、胰腺癌、食管癌等。
一年后的2024年8月6日，Elevation公布了EO-3021在美(mei)国开展的临床(chuang)Ⅰ期结果，15位可评估患(huan)者中的响应率仅为20%，远低于(yu)此前中国临床(chuang)胃癌患(huan)者的47%响应率。消息一出(chu)，Elevation股价单日暴跌63%，市值几乎归零。
尽管资本(ben)市场没给Elevation好脸色，但对于(yu)极具落差的临床(chuang)Ⅰ期数据(ju)，当时并无人质疑中国数据(ju)有(you)水分。值得注意(yi)的是，一个月过(guo)后的9月23日，Elevation还“很高兴地”宣(xuan)布，美(mei)国FDA已授予EO-3021（SYSA1801）快速通道认(ren)定，用于(yu)治疗表达Claudin18.2的晚期或转移(yi)性胃和胃食管交界处（GC/GEJ)癌患(huan)者。
“这标志着对Claudin18.2表达肿(zhong)瘤患(huan)者未满足的医(yi)疗需求(qiu)以及(ji)EO-3021提(ti)供(gong)改善治疗结果的潜力的认(ren)可，令人鼓舞。”Elevation总裁兼首席(xi)实行官Joseph Ferra在当时的资讯稿(gao)中表示，该资格是基于(yu)正在进行的临床(chuang)Ⅰ期试验的非临床(chuang)和初步临床(chuang)数据(ju)而获得的。
在那份资讯稿(gao)最后，Ferra同样“很高兴”地表示：“期待在2025年上半年推进单药治疗剂量扩大，报告大家正在进行的试验的更多数据(ju)，并在今年（2024年）晚些时候启(qi)动(dong)大家研究的联合部分。”
2025年
Elevation停止EO-3021研发股价大跌 次日港股创新药板块股价亦被带崩
遗憾的是，不到半年时间，Elevation就于(yu)2025年3月20日突然宣(xuan)布停止CLDN18.2 ADC药物EO-3021研发。
公告中，Elevation表示，终止EO-3021临床(chuang)开发的决定是基于(yu)其临床(chuang)Ⅰ期试验剂量递增和扩展阶段的数据(ju)。在该试验中，EO-3021作为单药治疗显示出(chu)客观(guan)响应率为22.2%，疾(ji)病控制(zhi)率为72.2%。
“大家对推进试验的结果深感失(shi)望(wang)。尽管EO-3021继续表现出(chu)差异化的安全性，作为可组合的ADC，但更新的疗效数据(ju)表明(ming)，EO-3021的治疗未达到大家的成功标准，与正在开发的其他Claudin18.2ADC相比，不足以给患(huan)者提(ti)供(gong)具有(you)竞争力的获益风险(xian)比。”
消息甫(fu)一传(chuan)出(chu)，Elevation股价盘中一度暴跌超40%，并于(yu)次日传(chuan)递至港股市场，以至康方生物等内地创新药板块暴跌。国内临床(chuang)数据(ju)不实、产品毒性大等消息因此而传(chuan)开。
要(yao)知道，内地创新药板块2025年春季上涨的催化剂之一，就是因为注意(yi)年份表述海外BD（管线许可授权输出(chu)）大增，显著(zhu)提(ti)升了中国创新药的估值。没想到EO-3021这款药的停止开发，竟让市场浮(fu)想联翩。
遭(zao)遇被退货的石药集团，对此事未作正面回(hui)应，只是在3月21日晚间发布公告称，企业开发的SYS6040（抗体药物偶联物）已获国家药品监督管理局批准，可以在中国开展临床(chuang)试验。
作为国内较早布局ADC（抗体偶联药物）研发的药企，截至2025年3月，包括EO-3021在内，石药集团至少有(you)8款ADC药物进入临床(chuang)阶段。
知多D
ADC药物
ADC药物，全称为抗体药物偶联物，是一种新型的肿(zhong)瘤治疗药物。结合了单克隆抗体的靶向性和小分子药物的细胞毒性，通过(guo)精准地将药物传(chuan)递到肿(zhong)瘤细胞，从(cong)而减少对正常细胞的损(sun)害，提(ti)高治疗效果。
质疑焦点
什么(me)原因造成一期临床(chuang)数据(ju)差别(bie)大？
EO-3021（SYSA1801）中美(mei)一期临床(chuang)数据(ju)差别(bie)巨大，究竟是什么(me)原因造成的？
据(ju)一位资深专(zhuan)业(ye)人士先容，临床(chuang)Ⅰ期样本(ben)数量太(tai)少，据(ju)此判定造假过(guo)于(yu)武断。该人士表示，在针(zhen)对靶点药物的开发上，确实存在人种、国籍、环境(jing)的差异，这也是有(you)些抗体药物用在不同人种上，效果会存在巨大差异的原因。
就拿欧美(mei)国家围(wei)绕(rao)EGFR突变开发的一二三代靶向药物，谁也没想到欧美(mei)国家的肺癌患(huan)者不到20%能够比对上该靶向药，而我国肺癌患(huan)者大概(gai)有(you)50%能发现EGFR敏感突变，最后这个药物被业(ye)内戏称为“专(zhuan)为中国人定制(zhi)”。
有(you)专(zhuan)业(ye)人士还表示，中国与海外的临床(chuang)试验设计存在较大差异，例如入组条件、患(huan)者群体、剂量组设置等，也是导致数据(ju)难以直接对比的因素。
目前虽然无法知道EO-3021临床(chuang)数据(ju)出(chu)现落差的具体原因，但从(cong)一些细节似可管窥一些东(dong)西(xi)。比如，网(wang)传(chuan)EO-3021“毒性大”的情(qing)况，美(mei)国临床(chuang)Ⅰ期试验共(gong)设置了1.0mg/kg、2.0mg/kg、2.5mg/kg、2.9mg/kg四个剂量组，但在2.9mg/kg的高剂量组中，6名患(huan)者中有(you)4例出(chu)现了剂量限制(zhi)性毒性（DLT），导致剂量被严格限制(zhi)，后续临床(chuang)试验只能使(shi)用2.0mg/kg或2.5mg/kg的剂量。对此，有(you)评论表示：ELVCAP-002-01试验的设计者让人不知道怎(zen)么(me)评价好。估计考虑到国内试验中3.0mg/kg剂量发生两例DLTs事件，ELVCAP-002-01试验的设计者“巧妙(miao)地”选择了2.9mg/kg剂量替代3.0mg/kg。
而对于(yu)EO-3021药物安全性问题，Elevation在这次公告中已明(ming)确表示：“EO-3021治疗被观(guan)察到总体上耐受性良好，不良事件概(gai)况与先前报告的数据(ju)一致，包括最小的血液学毒性和肝毒性，并且没有(you)周围(wei)神经(jing)病变/感觉减退。”也就是说，EO-3021根本(ben)不存在“毒性大”的问题。
“引进极为早期的管线，本(ben)身就像在赌(du)石”
业(ye)内一资深研发专(zhuan)家认(ren)为，创新药研发过(guo)程存在各种不可控因素带来的极大风险(xian)，每个阶段都存在一定的失(shi)败(bai)率，前一阶段的数据(ju)并不能保证后一阶段100%的成功率，不能单纯地把研发的失(shi)败(bai)臆想成数据(ju)造假，这是对研发科学的不敬重。
该人士认(ren)为，创新药的研发从(cong)来都是“九死一生”，高风险(xian)和高失(shi)败(bai)率是行业(ye)常态。当研发投入过(guo)高且看不到曙光时，做到临床(chuang)Ⅱ期、Ⅲ期都放弃的企业(ye)并不鲜见(jian)。
另一业(ye)内人士表示，创新药研发的“九死一生”，指的就是“进入Ⅰ期临床(chuang)试验的研发项(xiang)目最后能够获得临床(chuang)Ⅲ期试验成功的概(gai)率不到10%”。像辉瑞企业，其2010年的临床(chuang)成功率只有(you)2%。特别(bie)是“早期分子面临的变数更多多。Elevation引进极为早期的管线，本(ben)身就像在赌(du)石”。
退货析因
市场上ADC在研管线多，或担(dan)心(xin)跑不赢
明(ming)面上，Elevation退货是基于(yu)Ⅰ期试验的剂量递增和扩展阶段的数据(ju)不尽如人意(yi)。但深层次的原因还有(you)以下两方面的考量。
一是ADC市场环境(jing)发生了变化。
如公告表示：“与正在开发的其他Claudin18.2ADC相比，无法为患(huan)者提(ti)供(gong)具有(you)竞争力的获益风险(xian)比”，“将集中精力继续推进HER3 ADC新药EO-1022”。这两句话“翻译”过(guo)来就是：市场发生变化了！大家改变主意(yi)了！
其实，早在去年8月19日，在Elevation宣(xuan)布美(mei)国Ⅰ期临床(chuang)数据(ju)不佳后的第13日，科伦药业(ye)就发布公告披露，默沙东(dong)退回(hui)了其控股子企业科伦博泰临床(chuang)早期治疗实体瘤ADC项(xiang)目Claudin18.2 ADC SKB315的全球权益。
当时默沙东(dong)引进SKB315，也是看好Claudin18.2 ADC在胃癌治疗领域的市场前景。但去年市场环境(jing)已经(jing)发生重大变化，在研管线数量多且已有(you)多款处于(yu)临床(chuang)后期阶段，如国内就有(you)4款Claudin18.2 ADC处于(yu)临床(chuang)Ⅲ期阶段。
集中资源(yuan)专(zhuan)砸最新靶点药物
“输不起”的另一个原因也与研发投入和风险(xian)太(tai)大有(you)关，所以好钢(gang)必须(xu)用在刀刃(ren)上。
据(ju)公告，截至2024年12月31日，Elevation的现金、现金等价物和有(you)价证券总额为9320万(wan)美(mei)元。虽然Elevation表示，足以支撑其运营至2026年下半年，但有(you)评论认(ren)为，市值只有(you)数千万(wan)美(mei)元的创新药企业，Elevation肯定无法投入那么(me)多的钱搞研发了，是谁都会选择现在最新靶点的药物进行研发，因为对他们而言，“这关系到生死存亡！”
Elevation接下来要(yao)聚焦于(yu)开发的是HER3 ADC新药EO-1022，该药物于(yu)去年12月首次亮相。Elevation通过(guo)一项(xiang)价值3.68亿美(mei)元的交易获得了EO-1022这项(xiang)技术的许可，并寄(ji)希翼(wang)于(yu)EO-1022能够满足HER3阳性癌症中日益增长(chang)的重大未满足需求(qiu)。Elevation的首席(xi)实行官Joseph Ferra表示，预计在下个月的美(mei)国癌症研究协会会议上，他将展示该药物的临床(chuang)前数据(ju)。
和上一轮(lun)终止靶向药物NRG1转战(zhan)EO-3021开发项(xiang)目一样，Elevation公告中也明(ming)确说了这次战(zhan)略调(diao)整后的裁员计划：约(yue)70%的员工被裁减，与之相关的现金支付(fu)和成本(ben)估计约(yue)为5300万(wan)美(mei)元，其中大部分预计会在2025年6月底之前支付(fu)。作为裁员计划的一部分，Elevation的首席(xi)医(yi)学官Valerie Malyvanh Jansen，M.DPh.D.将于(yu)3月31日离职。
出(chu)海警示
提(ti)升出(chu)海竞争力道阻且长(chang) 须(xu)解(jie)决国际化能力弱等问题
随着中国创新药在全球市场的加速渗透，尤其在ADC（抗体药物偶联物）、双抗等领域的交易热度显著(zhu)提(ti)升，创新药已成为我国产业(ye)升级和出(chu)口赚外汇(hui)的利器。有(you)数据(ju)显示，我国出(chu)海BD授权总交易对价突破万(wan)亿元，首付(fu)款近千亿元。
市场分析认(ren)为：“如果说2023年的BD爆发，很多投资人还认(ren)为是前一波创新药投融(rong)资泡沫中研发的早期分子呈现批量授权，那么(me)2024年以来持续地跟随技术趋势的创新药海外授权，则彻底明(ming)确了中国创新药开发在全球的竞争力。”
不过(guo)，因此说明(ming)中国创新药研发由弱转强(qiang)还为时尚早。特别(bie)是从(cong)出(chu)海的失(shi)败(bai)案例中可看到，国内创新药要(yao)提(ti)升出(chu)海竞争力道阻且长(chang)，必须(xu)解(jie)决临床(chuang)数据(ju)不足、靶点同质化、国际化能力薄弱及(ji)合作方战(zhan)略调(diao)整等问题。而国内资本(ben)市场面对出(chu)海退货的失(shi)败(bai)，必须(xu)保持一定沉着(jing)，不要(yao)跟风泼脏水，避免成为他人做空或做多的工具。
策划：李(li)阳 尹来 统筹：王道斌 游(you)曼妮 采写：南都记者 黄(huang)海珊 王道斌 制(zhi)图：何欣 朱林(lin)（豆包AI）