以去年诺贝尔化学奖授予AlphaFold开发(fa)者为标志，蛋白(bai)质设计，已成为当今AI for Science最热(re)门的(de)交叉研究领域。然而预测结构，只是一款功能过硬的(de)蛋白(bai)质产品诞生的(de)起点，其后(hou)通常还需要丰(feng)富的(de)专家经验配合数以万计的(de)实验试错，长期以来，蛋白(bai)质设计改造的(de)时间长、成本高、试错密集问题，一直是业界难题。
3月22日，上(shang)海交通大(da)学洪亮教授团队发(fa)布最新成果，使(shi)这些问题迎刃而解。团队将AI与蛋白(bai)质设计与改造相结合，建立了全(quan)球最大(da)的(de)蛋白(bai)质数据集，基于该数据集训练(lian)的(de)模型，可以精准、高效地(di)预测、设计蛋白(bai)质的(de)功能，把蛋白(bai)质生产由“缓慢的(de)试错”变为“高效率的(de)精准设计”。该成果配合行(xing)业领先的(de)自动化设备，已经进行(xing)产业化落地(di)，把蛋白(bai)质设计从原先的(de)“复杂科学”变为如今的(de)“简单工程”。
建立全(quan)球最大(da)的(de)蛋白(bai)质序列数据集
蛋白(bai)质是由氨(an)基酸序列构成的(de)，氨(an)基酸序列的(de)长度从数百个到上(shang)千个不等。AI时代，数据是推动技(ji)术进步的(de)核心资源(yuan)，庞大(da)的(de)蛋白(bai)质序列数据集为AI模型提供了丰(feng)富的(de)“学习材料”，能帮助模型更好地(di)理解蛋白(bai)质的(de)序列、结构和功能关系。洪亮团队建立的(de)蛋白(bai)质序列数据集Venus-Pod（Venus-Protein Outsize Dataset）含有近90亿条蛋白(bai)质序列,包含数亿个功能标签(qian)，是全(quan)球数据规(gui)模最大(da)、功能批(pi)注标签(qian)最多的(de)数据集，也是另一行(xing)业知名模型——美国ESM-C模型训练(lian)用的(de)21亿蛋白(bai)质序列的(de)4倍体量。
该数据集包含36.2亿条陆地(di)微生物蛋白(bai)质序列、26.4亿条海洋微生物蛋白(bai)质序列、24.3亿条抗体蛋白(bai)质序列、0.6亿条病毒蛋白(bai)质序列，覆盖(gai)从常规(gui)地(di)表(biao)生物到极端环境微生物的(de)蛋白(bai)质序列信(xin)息，尤其是配备的(de)数亿功能标签(qian)（蛋白(bai)质工作的(de)温度、酸碱度、压强(qiang)等）。
这些数据意(yi)味着什么？洪亮表(biao)示，首先该数据集构成了巨大(da)的(de)“蛋白(bai)质矿藏”，使(shi)得人类有可能挖掘新的(de)蛋白(bai)或者生物催化剂，助力大家生物医药(yao)和合成生物学的(de)快速发(fa)展；其次，AI大(da)模型有望通过海量数据的(de)学习和掌握自然界蛋白(bai)质的(de)进化模式，为AI设计优异(yi)的(de)蛋白(bai)质产品提供了宝贵的(de)学习资料。
瞄准蛋白(bai)质“功能预测”，用AI训练(lian)“六边形战士”
蛋白(bai)质是由20种氨(an)基酸组成的(de)一条高分子链，这个高分子链会扭(niu)曲并(bing)折叠成独特的(de)三维(wei)结构，正是这种独特结构赋予了特定蛋白(bai)质的(de)生物功能。2024年，诺贝尔化学奖颁发(fa)给GOOGLE(ge)DeepMind团队，该团队利(li)用AI技(ji)术精准解析了蛋白(bai)质序列到三维(wei)结构的(de)关系，解决了困扰生物学家长达50年的(de)基本难题。然而，一个现(xian)实的(de)问题是：如果大家稍微改动蛋白(bai)质的(de)氨(an)基酸序列，哪怕只是1%的(de)微小改变，蛋白(bai)质的(de)整体结构看似没有发(fa)生明(ming)显变化，但它的(de)功能大(da)概率会变差，甚至完全(quan)丧失。换言之，要设计出一款成功的(de)蛋白(bai)质产品，不能只关注它的(de)三维(wei)结构，而是要能成功预测和设计它的(de)功能。因此，洪亮教授团队“另辟(pi)蹊径”，不再固执于蛋白(bai)质的(de)结构，而是直接(jie)瞄准“功能预测”这一终极目标，将复杂的(de)蛋白(bai)质设计变成以需求为导(dao)向，配合少量实验输出结果的(de)简单过程。
“大家训练(lian)了Venus（启明(ming)星）系列模型，与DeepMind团队的(de)AlphaFold预测蛋白(bai)质结构不同，这个模型学习自然界蛋白(bai)质序列的(de)组织规(gui)则以及它与功能之间的(de)关系，其预测蛋白(bai)质突变功能的(de)精度位居(ju)行(xing)业榜单之首。”洪亮表(biao)示，Venus系列模型具备两(liang)大(da)核心功能：“AI定向进化”与“AI挖酶”。所(suo)谓“AI定向进化”是指 Venus系列模型可以对一个不尽如人意(yi)的(de)蛋白(bai)质产品的(de)多种性能进行(xing)优化，让它成为一个“六边形战士”满足应用需求。而“AI挖酶”则是指 Venus 系列模型基于其海量的(de)未(wei)知功能蛋白(bai)质数据集，可以“海选超能力战士”，去精准发(fa)掘满足苛刻(ke)应用需求的(de)具备超常规(gui)功能的(de)蛋白(bai)质，比如极度耐热(re)、极度耐酸、极度耐碱、极度耐胃肠消化等。这些超常规(gui)功能的(de)蛋白(bai)质在生物技(ji)术、医药(yao)研发(fa)和工业生产中具有巨大(da)的(de)应用潜力，能够(gou)为相关领域带来创新和突破。
与此同时，配合Venus系列模型的(de)全(quan)球首款低通量大(da)体积蛋白(bai)质表(biao)达、纯化与功能检测自动化一体机，可在24小时内(nei)不间断地(di)完成100余个蛋白(bai)质的(de)表(biao)达、纯化与检测任务，较人力效率提高近10倍，将大(da)大(da)减少研发(fa)过程中的(de)人力、物力和时间成本投入，显著提高蛋白(bai)质工程与合成生物学研究的(de)效率。其宗旨就是“设计AI化，实验自动化”，让科研人员从繁琐的(de)设计和实验中解放出来，他们只需要提出问题，AI和自动化来解决问题，最终将复杂的(de)蛋白(bai)质科学发(fa)现(xian)变成“傻瓜相机式”的(de)简单过程。
已有多款产品落地(di)，助力阿尔兹海默等疾病的(de)诊(zhen)断
从基础科研到产业应用，在任何科学领域都是一项(xiang)从0到100的(de)挑战，AI蛋白(bai)质设计也不例外(wai)：经AI设计出的(de)蛋白(bai)质在实验室环境中表(biao)现(xian)出色，并(bing)不能保证它在中试阶段或大(da)规(gui)模生产中同样能够(gou)维(wei)持优异(yi)的(de)性能，这是因为产业化生产涉及更大(da)规(gui)模的(de)原料处(chu)理、更复杂的(de)工艺控(kong)制以及更严格的(de)质量标准，这些因素都可能对蛋白(bai)质的(de)性能产生影响，而经过Venus系列模型设计的(de)多款蛋白(bai)质已经实现(xian)了落地(di)产业化。
以国内(nei)生长激素龙头金赛(sai)药(yao)业的(de)单域抗体耐碱性改造为例。提升蛋白(bai)质的(de)耐碱性历(li)来是一项(xiang)极具挑战性的(de)工作，洪亮团队借助该模型结合少量湿实验闭环迭代验证，不到 1 年将普通单域抗体耐碱性提升 4 倍，每年为金赛(sai)药(yao)业节约上(shang)千万元成本。该成果已实现(xian)多个批(pi)次 5000 升放大(da)生产，成为全(quan)球首款由大(da)模型设计并(bing)规(gui)模化生产的(de)蛋白(bai)质产品。
另一项(xiang)Venus系列模型的(de)创新应用则是对某体外(wai)诊(zhen)断头部企业碱性磷酸酶（ALP）的(de)改造项(xiang)目。ALP 因高稳定性和灵敏度被广(guang)泛(fan)用作标记酶，其活性越(yue)高，检测灵敏度越(yue)高，从而能够(gou)检测到极低的(de)生物标志物，但提升ALP的(de)活性一直是一个挑战。Venus 系列模型成功优化 ALP，使(shi)其分子活性超国际头部企业产品 3 倍，为超敏检测诊(zhen)断（如心肌梗塞、阿尔兹海默症）带来巨大(da)价值。目前，改造后(hou)的(de) ALP 已进入 200L 规(gui)模放大(da)生产阶段，标志着 Venus 系列模型成功实现(xian)产业转化。